X. 간질(경련성 질환)

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X. 간질(경련성 질환)

목차

I. 일반적 사항

II. 간질의 감별진단

III. 간질의 원인

IV. 간질의 분류

V. 간질의 진단

VI. 간질의 치료

VII. status epilepticus(간질 중첩증)

I. 일반적 사항

1. 정의

1) 간질발작(epileptic seizure, seizure) : The clinical manifestations (symptoms and signs) of excessive and/or hypersynchronous abnormal activity of neurons in the cerebral cortex

2) 간질(epileptic disorder, epilepsy, seizure disorder) : A chronic neurological condition characterized by recurrent epileptic seizures

3) 자동증(automatism): more or less complex behavior and coordinated movement associated with seizures. The patient can partially respond to external stimuli and can not usually remember the activities.

4) 전조증상(aura) ; 발작 중 가장 먼저 나타나는 주관적인 증상이고 일반적으로 수초간으로 매우 짧다. aura는 그 자체로 simple partial seizure 가 발생한 것으로 볼 수 있으며, aura 자체로 그칠 수도 있고, 더욱 진행하여 complex partial seizure나 secondary generalized seizure 로 이행할 수 있다. 증상에 따라 somatosensory aura, visual aura, auditory aura, gustatory aura, olfactory aura, autonomic aura, abdominal aura, psychic aura(deja vu등)로 나눌 수 있다.

2. 발생률 및 유병률

매년 발생률(incidence) : 20-70/10만 명

유병률(prevalence) : 4-10/천명

3. 간질의 종류와 원인에 따른 빈도

1) 부분성 간질 : 60 %

복합 부분성 간질(complex partial seizure) : 최다

단순 부분성 간질(simple partial seizure)

이차성 전신성 간질(secondary generalized seizure)

2) 일차성 전신성 간질(generalized tonic clonic seizure) : 30 %

3) 소발작(absence seizure), 간대성 경련(myoclonic seizure) : 5 % 미만

-원인불명 : 60 - 70 % 뇌혈관성 : 15 %

뇌종양 : 6 % 알콜 관련성 : 6 % 두부 외상 : 2 %

4. 간질 유형에 따른 유전적 역할

related to monogenic disease : 1 - 2 %

related to multifactorial(polygenic) inheritance의 예

simple absence epilepsy, idiopathic generalized tonic clonic epilepsy

juvenile myoclonic epilepsy : chromosome 6

photosensitive epilepsy

febrile seizure : 25 - 40 % 에서 가족력

benign rolandic epilepsy ; 12 %

II. 간질의 감별진단 : 주로 episodic deterioration을 특징으로 하는 질환

1. psychogenic disorder

hysterical pseudoseizure(hysterical conversion)

malingering

hyperventilation syndrome, panic disorder

2. sleep disorder

narcolepsy의 cataplexy or sleep attack

periodic limb movement disorder of sleep

somnambulism

3. cardiovascular disease

syncope : vasovagal, aortic stenosis, mitral valve prolapse,

orthostatic hypotension, cough, micturition

여러 가지 cardiac arrhythmia(Stokes-Adams attack, )

4. migraine

5. transient ischemic attack 특히 vertebrobasilar insufficiency

6. movement disorder

dystonia

paroxysmal kinesigenic choreoathetosis(PKC)

7. gastrointestinal disorder

8. hypoglycemic attack : 치료를 받고 있는 DM patient, insulinoma

9. Tic disorder, many movement disorder

III. 간질의 원인

1. Idopathic(특발성):possible hereditary preposition 외에는 어떤 원인도 찾을 수 없는 경우

2. cryptogenic(은닉성) ; symptomatic으로 생각되지만 원인을 알 수 없는 경우

3. symptomatic(증상성) : known or suspected CNS disorder에 이차적으로 나타나는 경우

cerebrovascular disorder

neoplasm

infectious disease : encephalitis, abscess, parasitic infestation(neurocysticercosis), granuloma, meningitis

head trauma

degenerative disease

metabolic or toxic : anoxic, uremic, hepatic, alchohol

electrolyte imbalance(Ca²⁺, magnesium), glucose imbalance

drug(theophylline)

Table 1. differentiation of psychogenic and epileptic seizure

	epileptic seizure	pseudoseizure
유발인자	rare	common, emotional stress related
자고 있을 때	common	rare
전조증상(aura)	usually stereotyped depending on the patient	fear, panic
발작모양	atonic, tonic: if clonic, synchronous	asynchronous, bizzare limb movement : pelvic thrusting, opisthotonus
신체손상	common (tongue bite, fall)	uncommon but directed violence common
의식	complete loss in GTC seizure, incomplete loss in complex partial seizure	often inconsistent with seizure type
외부에 대한 반응/요실금	common	sometimes
EEG 이상	common	none

IV. 간질의 분류

1. generalized seizure(전신성 간질발작 ; convulsive or nonconvulsive)

: the first clinical and EEG changes indicate initial involvement of both hemisphere

2. partial(focal) seizure(부분성 간질발작)

: the first clinical and EEG changes indicate initial activation of neurons limited to part of one hemisphere

* simple partial seizure : 의식변화가 동반되지 않을 때, 예) simple motor seizure

* complex partial seizure : 의식의 변화가 동반되는 부분 간질발작

이 때 의식의 변화란 꼭 의식소실(loss of consciousness)을 의미하는 것이 아니고

외부의 여러 가지 자극에 대해 awareness 나 responsiveness의 장애로 정상적인 반응

을 보이지 못하는 상태를 의미한다.

Table 2. Differentiation of syncope and epileptic seizure

	syncope(fainting)	epileptic seizure
prodromal symptom	dizziness, blackout, abdominal sensation	none or aura(according to focal seizure onset)
loss of consciousness	mostly preceded by daze	very sudden (frequent body damage)
duration of loss of consciousness	from seconds to 1 min.	several min.(seizure 40-90 sec, followed by postictal) mental alteration)
muslce tone	hypotonic(may become hypertonic after 10-20 sec)	usually immediate hypertonic
eyeball deviation	rolled upward	often lateral deviation
clonic jerk	rare, in irregular manner, tremor-like	obligatory in clonic phase
associated Sx.	pallor, sweating	tongue biting, free voiding, cyanosis
postictal confusion/sleep/ headache/muscle ache	rare	common
rising postictally	after complete mental recovery	before complete mental recovery
postictal prolactin/ creatine phosphokinase	normal	may be increased
EEG	no epileptiform discharge	epileptiform discharge

Table 3. international classification of epileptic seizure

1. partial(focal, local) seizure

1) simple partial seizure

(1) with motor sign

(2) with somatosensory or special sensory symptoms

(3) with autonomic symptoms or signs

(4) with psychic symptoms

2) complex partial seizure

(1) simple partial onset followed by impairment of consciousness

(2) with impairment of consciousness at onset

: with or without automatism

3) partial seizures evolving to secondarily generalized seizure(tonic-clonic, tonic, clonic)

(1) simple partial seizure --> generalized seizure

(2) complex partial seizure --> generalized seizure

(3) simple partial seizure --> complex partial seizure --> generalized seizure

2. generalized seizure(convulsive or nonconvulsive)

1) absence seizure

2) myoclonic seizure

3) clonic seizure

4) tonic seizure

5) tonic-clonic seiziure

6) atonic seizure

3. Unclassified epileptic seizures

* Table 4. international classification of epilepsies and epileptic syndromes

1. generalized

1) idiopathic generalized

- benign neonatal familial convulsion

- benign neonatal convulsion

- benign myoclonic epilepsy in infancy

- childhood absence epilepsy

- Juvenile absence epilepsy

- Juvenile myoclonic epilepsy

- epilepsy with generalized tonic clonic seizures on awakening

- epilepsies with seizures precipitated by special modes of actions

- others

2) cryptogenic or symptomatic

- West's syndrome(Infantile spasm)

- Lennox-Gaustaut syndrome

- epilepsy with myoclonic astatic seizures

- epilepsy with myoclonic absence

3) symptomatic

nonspecific etiology

- early myoclonic encephalopathies

- early infantile encephalopathy with burst suppression

- others

specific syndrome

-epilepsies in other disease state

2. localization related

1) idiopathic

- benign epilepsy with centrotemporal spike(benign rolandic epilepsy)

- childhood epilepsy with occipital paroxysm

- primary reading epilepsy

2) symptomatic

- epilepsia partialis continua

- syndromes characterized by specific mode of precipitation

- temporal lobe epilepsy

- frontal lobe epilepsy

- parietal lobe epilepsy

- occipital lobe epilepsy

3) undetermined whether to generalized or focal

with both generalized and focal seizures

- neonatal seizures

- severe myoclonic epilepsy in infancy

- electric status epilepticus in slow wave sleep

- aquired epileptic aphasia

- other determined epilepsy

4) special syndrome

- febrile convulsion

- isolated seizures or isolated status epilepticus

- seizures occuring only in acute metabolic or toxic events

V. 간질의 진단

1. 병력

의사가 환자의 간질발작을 직접 볼 수 없는 경우가 대부분이므로, 간질과 유사한 다른 질환으로부터 간질을 진단하기 위해서는 자세한 병력조사가 필수적이다.

1) 간질발작의 묘사(description of seizure semiology)

시작된 연령(age of onset), 빈도, 지속시간, 호발 시간, 관찰자

prodrome, aura(전조증상), focality of semiology

ictal phenomenon : 의식장애 유무, seizure event에 대한 기억 유무

안구나 두부의 편위(head or eyeball deviation)의 방향

convulsive movement의 양상, 자동증(hand or oroalimentary automatism),

발작기간, vocalization, tongue bite, free voiding

postictal phenomenon : 두통, 수면, 의식장애 및 혼탁, 반신 위약(Todd's paralysis)

2) 발작을 일으킬 소지와 여건에 대한 병력청취

가족력, febrile seizure의 과거력, 출산시 병력, developmental history,

CNS infection or head trauma 의 과거력, stress, alcohol, sedative drug withdrawal, fever, toxin, sleep deprivation, photosensitivity, catamenial tendency

3) 간질을 일으킬 수 있는 기질적 뇌 병변에 대한 병력청취

4) 과거의 항간질제로 약물치료를 받았던 경우

과거 약물의 종류, 용량, 환자의 순응도(compliance), 항간질제의 혈중농도, 부작용, 치료에 대한 반응

2. 이학적 검사와 신경학적 검사

3. routine lab.

4. 뇌파(electroencephalography, EEG)

목적 : 간질의 진단

간질발작의 유형 및 간질 증후군의 진단

치료효과의 판정 및 환자의 상태 판정

간질의 예후 판정

간질 수술을 위한 간질 병소의 localization

5. imaging study

Brain CT/MRI with TLE study(coronal thin section of hippocampus)

Brain SPECT/PET

6. 24 hour video-EEG monitoring

7. neuropsychological study, Wada test

VI. 간질의 치료

1. 일반적 원칙

1) 한가지 항간질제로 치료하는 monotherapy를 원칙으로 한다.

* 장점 : 복용이 간편하고 약물상호작용이나 부작용이 적다.

치료효과 판정이나 향후 치료방침 설정이 용이하다.

2) monotherapy로 부작용이 나오거나, 혈중농도 검사 상 upper therapeutic range에서도 발작이 충분히 조절되지 않을 때 두 번째 약물을 병용한다.

3) first unprovoked seizure인 경우에는 high risk group 만 항간질제 투약을 고려하고, 나머지는 두 번째 seizure가 있을 때까지 투약 없이 관찰한다.

2. 항간질제의 선택

1) 고려사항 : 간질의 유형, 환자의 compliance, side effect, systemic disease, mentality, age, sex, economic status

2) 고전적 항간질제

carbamazepine, phenytoin(diphenyl hydantoin, DPH), valproate, phenobarbital, primidone, clonazepam, clobazam, ethosuximide

3) 최근 새로 개발된 항간질제

vigabatrin, topiramate, lamotrogine, oxcarbazepine, zonisamide, gabapentin

* Recommended drug selection for specific seizure type

1st choice 2nd 3rd

partial CBM DPH, VPA, VGB PB, PRM, CBZ

2ndary GTC CBM, DPH, VPA PB, PRM CBZ

primary GTC VPA CBM, DPH, PB CNZ

typical absence VPA, PMD CNZ

atypical Absence VPA CNZ, LMT

myoclonic VPA CNZ, LMT, ZNS

tonic or atonic VPA CNZ, DPH, CBM, PB

(CBM: carbamazepine, DPH:phenytoin, VPA: valproic acid, PB: phenobarbital, ZNS: zonisamide, CBZ: clobazam, PRM: primidone, LMT: lamotrigine, VGB: vigabtrin, CNZ: clonazepam)

* 첫 번째 간질이라도 약물치료를 시작해야 하는 경우

a. 뇌파에서 발작 초점을 나타내는 뚜렷한 간질파가 관찰될 때

b. 뇌의 구조적 이상이 관찰될 때

c. 신경학적 검사에서 이상이 있을 때

d. 간질발작의 가족력이 있을 때

e. 과거력에 뇌 감염이나 의식손상을 동반한 두부외상이 있을 때

f. 현재 활동성의 뇌 감염을 앓고 있을 때

g. 첫 번째 발작이 간질중첩상태(status epilepticus)로 나타났을 때

3. 항간질제의 혈중농도 측정(therapeutic drug monitoring)

1) 목적 : 환자의 약물복용 여부(순응도) 측정

경련이 잘 조절 되지 않을 때 용량 조절을 위해

경련이 잘 조절되고 있을 때 혈중 농도의 확인을 위해

경련 재발 또는 부작용이 있을 때 혈중 농도의 변화를 알기 위해

2) steady state concentration : 5 times of drug half-life

4. 항간질제의 부작용

1) carbamazepine : dizziness, sedation, skin rash, GI upset, bone marrow depression, hepatotoxicity

2) phenytoin : dizziness, sedation, cerebellar dysfunction(acute or chronic degeneration), skin rash, gingival deformity, hirsutism, lymphadenopathy, BM depression, hepatotoxicity, Vit. B12, and folate deficiency

3) valproate : dizziness, sedation, GI upset, hepatotoxicity, BM depression,

hemorrhagic pancreatitis, alopecia, PT/aPTT prolongation, tremor, wt. gain

4) phenobarbital ; sedation, hyperactivity in children, cognitive impairment in children, skin rash, megaloblastic anemia,

5. 언제까지 항간질제를 투여할 것인가 ?

1) 소아에서는 적어도 2년 이상, 성인에서는 3-5년 이상 경련 증상이 없을 때, 점진적 감량 및 투약 중단을 고려할 수 있다.

2) 투약 중단 후 재발율은 소아에서 25-40 %, 성인에서 40-60 % 정도이다

3) factors for seizure recurrence after drug withdrawal

mental retardation, focal neurological deficit, family history, EEG abnormality

onset before 1 year or after 30 years old, total numbers and frequency of GTC seizure

long duration of seizure before control, multiple AED(antiepileptic drug therapy)

6. 간질의 수술적 치료

1) 간질병소 절제술 : 정확한 발작 초점의 국소화(localization)가 중요

temporal lobectomy, amygdalohippocampactomy

various types of excisions or extensive removal of frontal, parietal and occipital lobes

2) 발작이 뇌에서 퍼져 나가는 길을 차단하는 수술

callosotomy, commissurotomy, hemispherectomy, multiple subpial resection

VII. status epilepticus(간질 중첩증)

1. 정의 : an emergent condition characterized by

1) patient do not regain consciousness between repeated and sequential convulsions

2) 3 or more GTC seizures occuring in rapid succession

3) the episode lasts 30 minutes or longer in case of partial seizure

2. 분류

1) generalized convulsive status epilepticus

tonic clonic status, myoclonic status

2) simple partial status

partial motor status, epilepsia partialis continua

3) nonconvulsive status

absense status, complex partial status

3. 원인

idiopathic, antiepileptic drug withdrawal, CNS infection, head trauma, tumor, stroke

4. 치료

1) general supportive care with serum glucoce check

2) atival(lorazepam) IV injection; 0.05 - 1.0 mg/kg or 2 mg every 3 min up to a total

DPH loading(20 mg/kg) with EKG monitoring

(if seizure continue, additional DPH loading(5-10 mg/kg)

4) phenobarbital 10 - 20 mg/kg iv

5) midazolam 0.2 mg/kg iv bolus --> maintenance infusion of 0.1 -2 mg/kg/hr

6) anesthesia with phentobarbital

* 전형적인 측두엽간질의 증례

24세 여자환자가 6년 전부터 시작된 간헐적 의식소실을 주소로 내원 하였다. 환자는 2주에 한번 꼴로 a) 의식을 잃기 직전에 배에서 무언가가 치밀어 오르는 느낌이 있었으며 이후에 곧 의식을 소실하게 되었는데 주위의 목격자의 말에 의하면 환자는 b) 의식이 없는 동안에 입맛을 다시면서 손으로 쓰다듬는 듯한 행동을 무의식적으로 반복했다고 한다. 환자는 증상이 지난 후에도 c) 한동안 의식이 혼란스러운 상태로 있는 것이 관찰되었다. 증상의 지속시간은 대개 1-2분 정도라고 한다. 환자는 이러한 가벼운 의식소실을 주 증상으로 하는 발작이외에도d) 전신이 강직되면서 이후 몸을 떨고 혀를 깨물고 소변을 보는 증상도 아주 가끔씩 있다고 한다. 과거력상 1세 때 심한 열성 경련을 보인 적이 있었다. 이 환자의 발작간뇌파(interictal EEG)상 좌측 측두엽부위에서 극파(spike)가 자주 관찰되었고, 뇌 MRI(양측hippocampus 의 coronal thin section을 포함한 영상)에서는 좌측 해마경화증(left hippocampal sclerosis)의 소견이 관찰되었다.

a: aura, b: oroalimentary automatism and hand automatism, c: postictal confusion,

d: secondary generalized tonic clonic seizure(secondary generalization)